相比起今年諾貝爾生理學或醫學獎、物理學獎的高冷，今年諾貝爾化學獎其實是相當接地氣了。

你或身邊人正在用的某些藥物，很有可能就來自他們的貢獻。

(資料圖片)

2022 年諾貝爾化學獎因「點擊化學和生物正交化學」而共同授予美國化學家卡羅琳·貝爾托西、丹麥化學家莫滕·梅爾達、美國化學家巴里·夏普萊斯（第5位兩次獲得諾貝爾獎的科學家）。

一、夏普萊斯：兩次獲得諾貝爾化學獎

2001年，巴里·夏普萊斯因為「手性催化氧化反應[1] [2] [3]」獲得諾貝爾化學獎，對藥物合成（以及香料等領域）做出了巨大貢獻。

今年，他第二次獲獎的「點擊化學」，同樣與藥物合成有關。

1998年，已經是手性催化領軍人物的夏普萊斯，發現了傳統生物藥物合成的一個弊端。

過去200年，人們主要在自然界植物、動物，以及微生物中能尋找能發揮藥物作用的成分，然后盡可能地人工構建相同分子，以用作藥物。

雖然相關藥物的工業化，讓現代醫學取得了巨大的成功。然而隨著所需分子越來越復雜，人工構建的難度也在指數級地上升。

雖然有的化學家，的確能夠在實驗室構造出令人驚嘆的分子，但要實現工業化幾乎不可能。

有機催化是一個復雜的過程，涉及到諸多的步驟。

任何一個步驟都可能產生或多或少的副產品。在實驗過程中，必須不斷耗費成本去去除這些副產品。

不僅成本高，這還是一個極其費時的過程，甚至最后可能還得不到理想的產物。

為了解決這些問題，夏普萊斯憑借過人智慧，提出了「點擊化學（Click chemistry）」的概念[4]。

點擊化學的確定也并非一蹴而就的，經過三年的沉淀，到了2001年，獲得諾獎的這一年，夏普萊斯團隊才完善了「點擊化學」。

點擊化學又被稱為“鏈接化學”，實質上是通過鏈接各種小分子，來合成復雜的大分子。

夏普萊斯之所以有這樣的構想，其實也是來自大自然的啟發。

大自然就像一個有著神奇能力的化學家，它通過少數的單體小構件，合成豐富多樣的復雜化合物。

大自然創造分子的多樣性是遠遠超過人類的，她總是會用一些精巧的催化劑，利用復雜的反應完成合成過程，人類的技術比起來，實在是太粗糙簡單了。

大自然的一些催化過程，人類幾乎是不可能完成的。

一些藥物研發，到了最后卻破產了，恰恰是卡在了大自然設下的巨大陷阱中。

夏普萊斯不禁在想，既然大自然創造的難度，人類無法逾越，為什么不還給大自然，我們跳過這個步驟呢？

大自然有的是不需要從頭構建C-C鍵，以及不需要重組起始材料和中間體。

在對大型化合物做加法時，這些C-C鍵的構建可能十分困難。但直接用大自然現有的，找到一個辦法把它們拼接起來，同樣可以構建復雜的化合物。

其實這種方法，就像搭積木或搭樂高一樣，先組裝好固定的模塊（甚至點擊化學可能不需要自己組裝模塊，直接用大自然現成的），然后再想一個方法把模塊拼接起來。

諾貝爾平臺給三位化學家的配圖，可謂是形象生動[5] [6]：

夏普萊斯從碳-雜原子鍵上獲得啟發，構想出了碳-雜原子鍵（C-X-C）為基礎的合成方法。

他的最終目標，是開發一套能不斷擴展的模塊，這些模塊具有高選擇性，在小型和大型應用中都能穩定可靠地工作。

「點擊化學」的工作，建立在嚴格的實驗標準上：

反應必須是模塊化，應用范圍廣泛

具有非常高的產量

僅生成無害的副產品

反應有很強的立體選擇性

反應條件簡單(理想情況下，應該對氧氣和水不敏感)

原料和試劑易于獲得

不使用溶劑或在良性溶劑中進行(最好是水)，且容易移除

可簡單分離，或者使用結晶或蒸餾等非色譜方法，且產物在生理條件下穩定

反應需高熱力學驅動力（>84kJ/mol）

符合原子經濟

夏爾普萊斯總結歸納了大量碳-雜原子，并在2002年的一篇論文[7]中指出，疊氮化物和炔烴之間的銅催化反應是能在水中進行的可靠反應，化學家可以利用這個反應，輕松地連接不同的分子。

他認為這個反應的潛力是巨大的，可在醫藥領域發揮巨大作用。

二、梅爾達爾：篩選可用藥物

夏爾普萊斯的直覺是多么地敏銳，在他發表這篇論文的這一年，另外一位化學家在這方面有了關鍵性的發現。

他就是莫滕·梅爾達爾。

梅爾達爾在疊氮化物和炔烴反應的研究發現之前，其實與“點擊化學”并沒有直接的聯系。他反而是一個在“傳統”藥物研發上，走得很深的一位科學家。

為了尋找潛在藥物及相關方法，他構建了巨大的分子庫，囊括了數十萬種不同的化合物。

他日積月累地不斷篩選，意圖篩選出可用的藥物。

在一次利用銅離子催化炔與酰基鹵化物反應時，發生了意外，炔與酰基鹵化物分子的錯誤端（疊氮）發生了反應，成了一個環狀結構——三唑。

三唑是各類藥品、染料，以及農業化學品關鍵成分的化學構件。過去的研發，生產三唑的過程中，總是會產生大量的副產品。而這個意外過程，在銅離子的控制下，竟然沒有副產品產生。

2002年，梅爾達爾發表了相關論文。

夏爾普萊斯和梅爾達爾也正式在“點擊化學”領域交匯，并促使銅催化的疊氮-炔基Husigen環加成反應（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成為了醫藥生物領域應用最為廣泛的點擊化學反應。

三、貝爾托齊西：把點擊化學運用在人體內

不過，把點擊化學進一步升華的卻是美國科學家——卡羅琳·貝爾托西。

雖然諾獎三人平分，但不難發現，卡羅琳·貝爾托西排在首位，在“點擊化學”構圖中，她也在C位。

諾貝爾化學獎頒獎時，也提到，她把點擊化學帶到了一個新的維度。

她解決了一個十分關鍵的問題，把“點擊化學”運用到人體之內，這個運用也完全超出創始人夏爾普萊斯意料之外的。

這便是所謂的生物正交反應，即活細胞化學修飾，在生物體內不干擾自身生化反應而進行的化學反應。

卡羅琳·貝爾托西打開生物正交反應這扇大門，其實最開始也和“點擊化學”無關。

20世紀90年代，隨著分子生物學的爆發式發展，基因和蛋白質地圖的繪制正在全球范圍內如火如荼地進行。

然而位于蛋白質和細胞表面，發揮著重要作用的聚糖，在當時卻沒有工具用來分析。

當時，卡羅琳·貝爾托西意圖繪制一種能將免疫細胞吸引到淋巴結的聚糖圖譜，但僅僅為了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的時間。

后來，受到一位德國科學家的啟發，她打算在聚糖上面添加可識別的化學手柄來識別它們的結構。

由于要在人體中反應且不影響人體，所以這種手柄必須對所有的東西都不敏感，不與細胞內的任何其他物質發生反應。

經過翻閱大量文獻，卡羅琳·貝爾托西最終找到了最佳的化學手柄。

巧合是，這個最佳化學手柄，正是一種疊氮化物，點擊化學的靈魂。通過疊氮化物把熒光物質與細胞聚糖結合起來，便可以很好地分析聚糖的結構。

雖然貝爾托西的研究成果已經是劃時代的，但她依舊不滿意，因為疊氮化物的反應速度很不夠理想。

就在這時，她注意到了巴里·夏普萊斯和莫滕·梅爾達爾的點擊化學反應。

她發現銅離子可以加快熒光物質的結合速度，但銅離子對生物體卻有很大毒性，她必須想到一個沒有銅離子參與，還能加快反應速度的方式。

大量翻閱文獻后，貝爾托西驚訝地發現，早在1961年，就有研究發現當炔被強迫形成一個環狀化學結構后，與疊氮化物便會以爆炸式地進行反應。

2004年，她正式確立無銅點擊化學反應（又被稱為應變促進疊氮-炔化物環加成），由此成為點擊化學的重大里程碑事件。

貝爾托西不僅繪制了相應的細胞聚糖圖譜，更是運用到了腫瘤領域。

在腫瘤的表面會形成聚糖，從而可以保護腫瘤不受免疫系統的傷害。貝爾托西團隊利用生物正交反應，發明了一種專門針對腫瘤聚糖的藥物。這種藥物進入人體后，會靶向破壞腫瘤聚糖，從而激活人體免疫保護。

目前該藥物正在晚期癌癥病人身上進行臨床試驗。

不難發現，雖然「點擊化學」和「生物正交化學」的翻譯，看起來很晦澀難懂，但其實背后是很樸素的原理。一個是如同卡扣般的拼接，一個是可以直接在人體內的運用。

「點擊化學」和「生物正交化學」都還是一個很年輕的領域，或許對人類未來還有更加深遠的影響。

參考

^https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

^Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

^Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

^Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

^https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

^https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

^Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

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本文轉載自/知乎@瞻云2021

責編/咕嚕

標簽： 諾貝爾化學獎 疊氮化物 化學反應